Negli ultimi anni, a seguito dell’entrata in vigore del Regolamento (UE) 2017/745 (MDR), sempre più fabbricanti di dispositivi medici hanno dovuto valutare, per ognuno dei propri dispositivi legacy, la robustezza e la completezza dei dati clinici disponibili. Questo, allo scopo di determinare se le evidenze di sicurezza ed efficacia clinica sui propri dispositivi fossero o meno sufficienti a provare la conformità ai Requisiti Generali di Sicurezza e Prestazione MDR (Dispositivi medici e sufficienti evidenze cliniche).
PRINEOS, come società di consulenza in ambito Life Sciences, ha avuto la possibilità di affiancare diversi fabbricanti di dispositivi medici nella valutazione della sufficienza dei dati clinici disponibili sui legacy devices, e di accompagnarli nella scelta più corretta per la modalità di raccolta e presentazione di tali dati agli Organismi Notificati (ON), in previsione delle richieste di certificazione CE MDR.
Come indicato nella MDCG 2020-6, ogni fabbricante di dispositivi medici deve identificare tutte le possibili fonti disponibili di dati clinici sia nella fase di pre-commercializzazione (o pre-market), che post-commercializzazione (o post-market). Le fonti di dati clinici possono includere: dati clinici generati dal fabbricante oppure dati clinici disponibili su dispositivi medici equivalenti o similari.
Per quanto riguarda i dispositivi legacy, le principali fonti pre-market di dati clinici possono includere:
- Report di indagini cliniche sul dispositivo medico;
- Report di indagini cliniche o altri studi riportati nella letteratura scientifica, per i quali è dimostrabile l’equivalenza secondo il Regolamento MDR;
- Relazioni pubblicate nella letteratura scientifica sottoposta a valutazione inter pares su altre esperienze cliniche relative al dispositivo in questione o a un dispositivo di cui è dimostrabile l'equivalenza al dispositivo in questione,
- Altri dati pre-market, come case report su esperienze derivate dall’uso del dispositivo, come per esempio report di uso compassionevole o uso umanitario eccezionale.
Mentre, le principali fonti post-market di dati clinici si riferiscono a tutti quei dati raccolti dopo l’ottenimento della marcatura CE secondo Direttiva 93/42 CEE (MDD) del dispositivo. E includono:
- Dati clinici di PMS (Post market surveillance), report di reclami e incidenti;
- Studi di PMCF (post-market clinical follow up), incluse indagini cliniche post-market;
- Indagini cliniche indipendenti condotte utilizzando il dispositivo medico (es. durante studi clinici di farmaci in cui viene impiegato anche il dispositivo o durante indagini cliniche su accessori di dispositivi medici, in cui il dispositivo è chiaramente identificato);
- Registri di dispositivi medici;
- Dati ottenuti dalla letteratura scientifica.
L’Appendix III della MDCG 2020-6 suggerisce una gerarchia di evidenze cliniche (elencate in ordine gerarchico decrescente, che va da 1 – evidenza più robusta – a 12 – evidenza meno robusta) da utilizzare per dimostrare la conformità del dispositivo ai pertinenti Requisiti Generali di Sicurezza e Prestazione del Regolamento MDR.
All’apice di questa scala gerarchica si trovano le evidenze ottenute dai risultati delle indagini cliniche eseguite sul dispositivo medico e relative varianti, tenendo conto della sua indicazione d’uso, della popolazione target e della durata di trattamento. Le surveys sono posizionate quasi a metà di tale scala gerarchica, con un punteggio pari a 8 e sono indicate come un esempio di Sorveglianza Post Market proattiva. I dati clinici ottenuti dalle surveys rientrano nella definizione di dati clinici ai sensi dell'articolo 2(48) dello MDR, ma non sono generalmente considerati una fonte di dati di alta qualità a causa di limitazioni associate alle sorgenti e alla qualità della raccolta dei dati. Vengono considerati più che altro dati utili per consentire di identificare problemi legati alla sicurezza o alle prestazioni del dispositivo. Infine, alla base di tale scala gerarchica vengono riportati i test pre-clinici e i bench test.
Ad oggi due sono gli scenari più comuni di fronte cui PRINEOS si è trovata:
- fabbricanti di dispositivi medici legacy marcati CE secondo la Direttiva MDD, che non disponevano di dati clinici sul proprio prodotto, per come definiti dall’articolo 2(48) del Regolamento MDR;
- fabbricanti di dispositivi medici legacy marcati CE secondo la Direttiva MD, che già disponevano di sufficienti dati clinici sui propri prodotti, ma per i quali è stato comunque necessario mettere a punto delle attività di sorveglianza post commercializzazione proattiva, nell’ottica della verifica della sicurezza e prestazione, per l’intero ciclo di vita del dispositivo.
Nel primo caso, PRINEOS ha predisposto per i fabbricanti una vera e propria indagine clinica post-market, conformemente a quanto prescritto dalla UNI EN ISO 14155:2020 e dagli articoli dal 62 all’82 del Regolamento MDR.
Nel secondo caso, PRINEOS ha predisposto delle attività di surveys, utilizzando in alcuni casi una raccolta di dati manuale, in altri casi una raccolta tramite database elettronico.
Indagine Clinica
Il Regolamento MDR definisce un’indagine clinica come “qualsiasi indagine sistematica cui partecipano uno o più soggetti umani, volta a valutare la sicurezza o le prestazioni di un dispositivo” Articolo 2(45). Le indagini cliniche devono essere programmate e svolte in modo che i diritti, la sicurezza, la dignità e il benessere dei soggetti che partecipano siano tutelati e prevalgano su ogni altro interesse e che i dati clinici ricavati siano scientificamente validi, affidabili e solidi. Nel rispetto di quanto richiesto dal Regolamento MDR, PRINEOS ha predisposto indagini cliniche post-market supportando i fabbricanti di dispositivi medici legacy dalla fase di stesura del Clinical Investigation Protocol (CIP) a quella di stesura del Clinical Investigation Report (CIR). Quindi, si è occupata della sinossi dello studio e relativa metodologia, del calcolo della dimensione campionaria, della sottomissione del CIP al Comitato Etico - per l’ottenimento dell’approvazione all’avvio dell’indagine clinica - e infine della gestione, raccolta e analisi dei risultati ottenuti al termine dell’indagine svolta.
Un esempio di tale attività è quello di un’indagine clinica retrospettiva osservazionale – Post-Market Clinical follow-up – che PRINEOS ha pianificato ed eseguito per un dispositivo medico legacy, sterile, ad applicazione oftalmica, non innovativo e non per uso diagnostico, di classe IIa in accordo alla Direttiva 93/42 CEE e in commercio dal 2017. Il dispositivo per la certificazione CE ai sensi del Regolamento MDR subirà un upgrade di classificazione - Allegato VIII Regolamento MDR – in classe IIb.
La sinossi dell’indagine clinica ha previsto una raccolta di dati registrati in cartelle cliniche dal 1 maggio 2019 al 1 maggio 2022. L’estrazione dei dati dalle cartelle cliniche presso il centro di indagine selezionato tra gennaio 2023 e marzo 2023, l’identificazione dei pertinenti criteri di inclusione ed esclusione, la pianificazione dell’appropriata dimensione campionaria, gli outcomes di performance e sicurezza da misurare, la descrizione della metodologia statistica e delle analisi eseguite.
Il risultato dell’indagine clinica ha consentito di ricavare dati clinici sufficienti (validi, affidabili e solidi) relativi alla sicurezza ed efficacia clinica del dispositivo medico quando impiegato secondo la destinazione d’uso prevista dal fabbricante.
Survey
La survey è un mezzo attraverso cui un fabbricante di dispositivi medici può raccogliere dati di Sorveglianza Post-Market proattiva sui propri prodotti.
La survey prevede la preparazione di questionari con domande utili a raccogliere informazioni relative alla prestazione e sicurezza di un dispositivo medico già marcato CE e presente sul mercato, da indirizzare e consegnare direttamente all’utilizzatore del dispositivo medico o a distributori o operatori sanitari (medici, farmacisti, etc.) che rispettivamente veicolano o prescrivono l’impiego del dispositivo medico.
Una delle attività di survey, gestite da PRINEOS, ha previsto la messa a punto di un questionario da consegnare agli utilizzatori finali di un dispositivo medico legacy, marcato CE secondo la Direttiva MDD, la cui modalità di utilizzo prevede l’impiego da parte di utilizzatori profani in ambiente domestico.
I questionari sono stati redatti in diverse lingue, in modo da consentirne al fabbricante la distribuzione e compilazione nella maggior parte dei paesi di vendita del prodotto; sono stati compilati in alcuni casi dai medici, per conto dell’utilizzatore, in altri direttamente dagli utilizzatori.
Al termine della raccolta dei questionari compilati, PRINEOS ha eseguito un’attività manuale di Data Entry, che ha permesso, in base a un’attenta analisi delle risposte dei questionari, di ricavare informazioni statisticamente utili per confermare la sicurezza, performance e usabilità del prodotto.
In base alle esigenze dei clienti, PRINEOS si è occupata anche di attività di survey in cui l’accesso e compilazione dei questionari, da parte dell’utilizzatore finale, è avvenuta tramite un link presente sul sito del fabbricante del dispositivo medico. Al termine della compilazione elettronica, i vari questionari sono stati raccolti in un database elettronico per l’analisi dei risultati.
Infine, per un dispositivo medico attivo in grado di monitorare e veicolare gas terapeutici a pazienti ospedalizzati, marcato CE secondo le Direttiva MDD e da utilizzare in ambiente ospedaliero da personale sanitario qualificato e opportunamente addestrato all’utilizzo, l’attività di survey è stata impostata sfruttando i dati di funzionamento del device, registrati dal software presente sul device stesso, senza coinvolgere i pazienti o il personale sanitario addetto all’uso.
I dati raccolti dal software sono stati quindi analizzati da PRINEOS per ricavare informazioni statisticamente rilevanti relative all’efficacia e sicurezza di funzionamento del device.