Il tema della raccolta, gestione e interpretazione dei dati clinici è, come noto, attualmente, molto dibattuto.
Nel nostro Paese circa il 20% di tali dati proviene dai dispositivi medici, eppure sono poco fruibili in quanto non confluiscono in un database comune che permetta di integrarli, estrarli e analizzarli in modo autonomo e controllato. Si parla tanto di Real Word Evidence, un termine che genera al contempo attrazione, come ogni nuova tendenza che inizi a diffondersi, ma anche diffidenza, poiché le modalità di applicazione hanno contorni ancora troppo poco definiti e chiari da rendere tangibile la possibilità di analisi dei dati del mondo reale. Se la FDA negli Stati Uniti ha già dimostrato come sia possibile utilizzare i Real World Data per monitorare la sicurezza post mercato, gli eventi avversi e per prendere decisioni normative, per valutare linee guida e scelte di pratica clinica, per dimostrare il valore del device in tutte le fasi del ciclo di vita, in Italia siamo alquanto indietro poiché le fonti del dato sono molto eterogenee, risultano di difficile accesso e non sono organizzate in database completi e fruibili in breve tempo.
A questo concetto dà grande enfasi il Regolamento Dispositivi Medici (MDR) 2017/745 che chiede sufficienti evidenze cliniche sulla efficacia e sicurezza del dispositivo medico.
A differenza della Direttiva 93/42 CEE (MDD), il Regolamento MDR rende più complesso per i fabbricanti riuscire a dimostrare l'equivalenza dei propri dispositivi con quelli già marcati CE e presenti sul mercato, tanto da non poter considerare più sufficienti le evidenze cliniche derivanti dai dati clinici di letteratura prodotti su dispositivi simili, a meno che non ne sia provata l'equivalenza ai sensi dell'ALLEGATO XIV punto 3 dello MDR. In questo è chiaramente indicato che, un fabbricante, oltre ai criteri biologici, tecnici e clinici, per dimostrare l'equivalenza con un dispositivo sul mercato di un fabbricante diverso, deve anche dimostrare di avere sufficienti livelli di accesso ai dati relativi al dispositivo con cui sta dichiarando l'equivalenza.
Le evidenze cliniche sono definite come i dati e i risultati clinici relativi a un dispositivo medico e devono essere di quantità e qualità sufficienti per consentire una valutazione qualificata della sicurezza e del raggiungimento dei benefici clinici previsti.
Tali evidenze sono il fulcro della valutazione clinica del dispositivo medico da cui il fabbricante genera il Clinical Evaluation Plan (CEP) ed il Clinical Evaluation Report (CER), aggiornandoli periodicamente nel corso dell’intero ciclo di vita del dispositivo.
I dati clinici su cui si fonda la valutazione del dispositivo possono provenire da diverse fonti, tra cui, in primis, indagini cliniche relative al dispositivo di interesse.
L’indagine clinica è intesa come una indagine sistematica cui partecipano uno o più soggetti umani, volta a valutare la sicurezza e/o le prestazioni di un dispositivo, in accordo a ISO 14155, MDR Articoli da 62 a 82 , Allegato XV – MDR.
È vero, l’indagine clinica non è sempre obbligatoria: il Regolamento MDR 2017/745 la prevede per i dispositivi impiantabili e di classe III, con alcune eccezioni, e per i dispositivi innovativi. Deve essere, tuttavia, condotta ogni volta che i dati clinici disponibili non risultino sufficienti a dimostrare il rispetto di uno o più requisiti essenziali di sicurezza e prestazione del dispositivo medico.
Ed ecco che la vera challenge introdotta dal MDR è proprio il disegno e l’esecuzione di uno studio clinico con medical device. Risulta essenziale avere chiari gli endpoints dello studio, di efficacia e di sicurezza, che devono essere adeguati a rispondere agli obiettivi di studio, definiti “a priori” con precisione, misurabili, ordinati. Cruciale da un punto di vista etico, metodologico e finanziario, è la dimensione del campione: pochi pazienti non forniranno risultati riguardo all’efficacia e alla safety del dispositivo, troppi pazienti non sono accettabili da un punto di vista etico, rappresentano un inutile investimento economico nella gestione dello studio clinico e non garantiscono affatto il successo dello studio.
La definizione dell’obiettivo di studio, degli endpoints e la giustificazione della dimensione del campione sono, tra gli altri, elementi essenziali della metodologia degli studi clinici basata su competenze cliniche e statistiche, le stesse di un Comitato Etico che valuterà la qualità dello studio clinico con il dispositivo medico.
Al fine di generare evidenze di efficacia e sicurezza sul dispositivo medico, oltre alla conduzione di una investigazione clinica, è possibile ricorrere a dati di studi pubblicati nella letteratura scientifica, relativi a un dispositivo che abbia la stessa indicazione d’uso e le stesse caratteristiche; a relazioni su altre esperienze cliniche relative al dispositivo o a un dispositivo di cui è dimostrabile l’equivalenza, pubblicate nella letteratura scientifica sottoposta a valutazione inter pares; a informazioni clinicamente rilevanti risultanti dalla sorveglianza post-commercializzazione, e in particolare dal follow-up clinico post-commercializzazione (PMCF).
Il Regolamento MDR 2017/745 appare vago nella definizione dei requisiti attesi per le evidenze cliniche sul dispositivo medico.
La Linea Guida MDCG 2020-6 “Regulation (EU) 2017/745: Clinical evidence needed for medical devices previously CE marked under Directives 93/42/EEC or 90/385/EEC – A guide for manufacturers and notified bodies” mira a fornire delle raccomandazioni sui requisiti che i dati clinici devono soddisfare per dimostrare la conformità di un dispositivo medico all'MDR.
La MDCG 2020-6 fornisce indicazioni per produttori e organismi notificati su come raccogliere e analizzare i dati clinici relativi ai dispositivi medici.
Pertanto, la MDCG 2020-6 è particolarmente interessante per:
- Produttori di dispositivi legacy che possono utilizzare il periodo di transizione prima di dover rinnovare il certificato MDR per raccogliere dati clinici sufficienti sul proprio dispositivo.
- Produttori che sviluppano un nuovo dispositivo. MDCG 2020-6 fornisce definizioni per diversi termini che non sono definiti esplicitamente nell'articolo 2 del MDR ma che sono molto importanti per quanto riguarda la valutazione del rapporto rischio-beneficio e le conclusioni della valutazione clinica.
La Linea Guida MDCG 2020-6 raccomanda la seguente gerarchia per le fonti di dati clinici e non clinici che i produttori possono utilizzare per dimostrare la conformità del proprio dispositivo:
- Risultati di indagini cliniche di alta qualità che coprono tutte le varianti del dispositivo, le indicazioni, le popolazioni di pazienti, la durata dell'effetto del trattamento, ecc.
- Risultati di indagini cliniche di alta qualità con alcune lacune
- Risultati da sistemi di raccolta di dati clinici di alta qualità come i registri
- Risultati di studi con potenziali difetti metodologici, ma in cui i dati possono ancora essere quantificati e l'accettabilità giustificata
- Dati di equivalenza (affidabili/quantificabili)
- Valutazione dello stato dell'arte, inclusa la valutazione dei dati clinici di dispositivi simili
- Reclami e dati di vigilanza; dati curati
- Dati PMS (Post-Market Surveillance) proattivi, come quelli derivati dai sondaggi
- Casi clinici individuali sul dispositivo in oggetto
- Conformità agli elementi non clinici delle specifiche comuni ritenuti rilevanti per la sicurezza e le prestazioni del dispositivo
- Uso simulato/su animali/test su cadaveri che coinvolgono operatori sanitari o altri utenti finali
- Test preclinici e al banco/conformità agli standard
Il livello di evidenza clinica per il dispositivo medico oggetto di valutazione deve essere determinato dal fabbricante, in modo che sia appropriato alle caratteristiche del dispositivo e alla sua destinazione d'uso.
Se si considera il vasto numero di dispositivi medici, i vari scopi previsti, i livelli di rischio, inizia ad avere senso parlare di sufficienti evidenze cliniche attribuendo ad esse una definizione meno oscura.
Non è ragionevolmente possibile definire a priori quali e quante evidenze cliniche debbano essere raccolte, se non dal produttore del dispositivo medico che ne conosce le specifiche cliniche, tecniche e biologiche sulle quali basare la valutazione clinica del dispositivo, tenendo conto dei benefici clinici e dei requisiti di sicurezza attesi.